Hémophilie A

Les hémophilies constitutionnelles sont des anomalies de la coagulation héréditaires

à transmission récessive liée au sexe (chromosome X).

L'hémophilie A résulte d'un déficit en facteur VIII. Elle touche environ 1/5000

naissances masculines et représente 80 à 85% des cas d'hémophilies.

1. Physiopathologie

Le facteur VIII: glycoprotéine de 240 000 daltons, synthétisée au niveau du foie, des reins,

du placenta, du pancréas, des muscles et des ganglions. Sa demi-vie est de 12 heures.

Fonctions: cofacteur du F.IX dans l'activation du F.X.

Le F.VIII circule dans le plasma associé au vWF qui le protège contre une dégradation et le

concentre dans les zones dans lesquelles une hémostase est requise.

2. Génétique

-Gène situé sur le bras long du chromosome X (position Xq28), 186 kilobases.
-Taux de mutation spontanée élevé: 1/3 de cas sporadiques (aucun cas connu
préalablement dans la famille)
-Anomalies génétiques:
Délétions: 120 cas rapportés
Insertions: exceptionnelles (12 cas)
Anomalies ponctuelles: plus de 170 cas
Anomalies de l'intron 22: dans près de 50% des hémophilies A
-Descendance d'une femme conductrice (père indemne):
1 garçon sur 2 sera hémophile
1 fille sur 2 sera conductrice
Les femmes conductrices sont généralement asymptomatiques, mais certaines peuvent
présenter un taux de FVIII plasmatique abaissé (<50%).
-Descendance d'un homme hémophile (mère indemne):
Garçons tous indemnes
Filles toutes conductrices

3. Clinique

Contrairement à la maladie de Willebrand, l'intensité du déficit est la même dans une famille.
La sévérité de la maladie est corrélée à l'importance de ce déficit en facteur (et se révèle
d'autant plus précocement).
Ainsi, selon le taux de facteurs on distingue:

3.1. L'hémophilie A sévère: taux de FVIII<1%

Les premiers accidents hémorragiques apparaissent vers l'âge d'un an; provoqués par des
traumatismes infimes, ils apparaissent souvent comme spontanés:



Hémarthrose d'une grosse articulation (genoux> coudes> chevilles> poignets> épaules)
à l'apprentissage de la marche. La gravité de cette hémorragie vient de son caractère
récidivant et séquellaire, pouvant aboutir à la constitution en quelques années d'une
arthropathie hémophilique chronique.
* Hématomes
-Hématome profond: rétropéritonéal touchant le psoas
-Hématome engageant le pronostic fonctionnel: rétro-orbitaire (risque de
cécité), ou le pronostic vital: plancher buccal (risque d'asphyxie)
* Hémorragie extériorisée: cutanée après une coupure, muqueuse (épistaxis,
gingivorragie), viscérale (hématurie).
* Hémorragie interne (méningée, cérébrale) plus rarement (généralement provoquées par
un traumatisme).

3.2. L'hémophilie A modérée: taux de FVIII entre 1 et 5%

Hémarthroses rares mais possibles.

3.3. L'hémophilie A mineure: taux de FVIII entre 5 et 50%

Dans ce cas il s'agit d'hémorragies de caractère uniquement provoqué. La révélation de ce
type d'hémophilie peut se faire tard dans la vie par une hémorragie grave lors d'une
intervention chirurgicale (même minime comme une avulsion dentaire). La gravité de ces
formes modérées vient de leur méconnaissance (d'où l'importance du TCK dans le bilan préopératoire)

4. Diagnostic positif

4.1. Clinique.

* Recherche d'antécédents familiaux: réalisation d'un arbre généalogique
- Accidents hémorragiques chez les sujets de sexe masculin du côté maternel
* Caractère évocateur des hémorragies
- Type des hémorragies: hémarthrose…
- Hémorragie provoquée par un traumatisme minime ou modéré

4.2. Bilan d'hémostase

* Allongement isolé du TCA (et TCK), la numération plaquettaire, le TP, le TT et le
fibrinogène étant normaux
Calcul de l’indice de Rosner : < 12
* Mise en évidence d’un déficit isolé en F.VIII :
Dosages des F.IX et IX normaux, absence d’ACC
Dosage du FVIII : l’importance du déficit définit la sévérité de l’hémophilie A. Il
est donc capital que le laboratoire établisse le taux de facteur déficient dès le premier
examen, le dialogue du médecin avec le patient sera très différent selon le cas.
* Temps de saignement ou temps d'occlusion sur PFA et dosage du facteur Willebrand

4.3. Principe du dosage du F.VIII

* Gamme d’étalonnage :
- Gamme forte : plasma de référence titré à 100% de F.VIII, dilué de façon à obtenir
des concentrations de 20 à 100%
- Gamme fine : dilution du plasma de référence de façon à obtenir des concentrations
de 1 à 20 % de F.VIII. Pour cette gamme un « blanc » doit être effectué à partir de plasma
déficient et doit être < 1%.
* Pour chaque échantillon 2 ou 3 dilutions sont effectuées.
* Mélange de l’échantillon + plasma déficient en F.VIII + céphaline ou kaolin
* Incubation 3 mn
* Ajout de CaCl2, mesure du temps de coagulation
* Le temps est reporté sur la gamme d’étalonnage et converti en % de F.VIII
* Valeurs normales : 50-150% pour tout âge (diagnostic dès la naissance)

5. Diagnostic différentiel:

Il s'effectue avec les autres déficits de la coagulation allongeant le TCA de façon isolée:

5.1. Maladie de Willebrand:

Diminution du vWF-Rco, vWF-Ag diminué ou normal, allongement du TS sauf pour le
variant 2N qui peut être confondu avec une hémophilie A mineure: baisse isolée du F.VIII
sans perturbation des tests précédents; le diagnostic se fait alors par la mesure de
l'interaction vWF-F.VIII (baissée en cas de maladie de Willebrand type 2N)

5.2. Anticorps anti- F.VIII acquis

Diminution isolée du FVIII, indice de Rosner + ou – augmenté (action lente et progressive de
l'Ac, incubation 2H à 37° C) et mise en évidence d'un anticoagulant circulant anti-facteur VIII

5.3. Anticorps de type lupique

Indice de Rosner augmenté, la diminution de facteurs de coagulation est corrigée par la
dilution du plasma lors du dosage

5.4. Déficit en F.XI et F.XII

Mais ce dernier n'induit aucune tendance au saignement même en cas de déficit complet

5.5. Hémophilie B

Diminution du F.IX
Attention! Un syndrome inflammatoire augmente le taux de F.VIII et peut masquer une
hémophilie A mineure: toujours tenir compte du taux de fibrinogène.

6. Dépistage des conductrices

Outre l'arbre généalogique, 70 à 80% des conductrices d'hémophilie A sont détectées par le
dosage du FVIII et du facteur Willebrand (F.VIII/vWF-Ag < 0,8 chez 80% des conductrices,
F.VIII <50% chez 30% d'entre-elles). Ceci est lié, entre autre, à l'inactivation aléatoire du
chromosome X.
L'étude de l'ADN permet parfois de faire un diagnostic; le gène de l'hémophilie A étant grand,
toutes les anomalies génétiques n'ont pas encore été mises en évidence. Toutefois, 50%
des formes sévères d'hémophilie A sont dues à une inversion de l'intron 22 interrompant le

gène du F.VIII, et la recherche de cette inversion, combinée à l'utilisation de marqueurs
intragéniques multialléliques, permet de résoudre plus de 90% des cas.

7. Diagnostic prénatal

Il doit être proposé dans les formes sévères. Le diagnostic du sexe de l'enfant est possible
dès la 10ème semaine d'aménorrhée sur un prélèvement de trophoblaste. L'analyse
moléculaire peut être faite dès la 14ème semaine sur un prélèvement de cellules amniotiques.
Le dosage du F.VIII peut être effectué vers la 18ème semaine dans le sang de cordon prélevé
sous échographie. Si le diagnostic est positif, et en cas d'hémophilie sévère, une interruption
thérapeutique de grossesse peut être proposée.
Cependant, dans 1/3 des cas il s'agit de mutations nouvelles inaccessibles au diagnostic
prénatal.

8. Principes du traitement

8.1. Traitement curatif d’un accident hémorragique constitué

-Transfusion de concentrés en facteurs de la coagulation d’origine humaine (pools de
plasma de plusieurs donneurs) ou de facteur VIII recombinant. En moyenne, une UI de
F.VIII/ kg élève le taux de facteur circulant de 2%. But : taux de F.VIII >30% pour un accident
hémorragique mineur, >50% pour un accident hémorragique sévère.
Effet secondaire : développement d’anti-F.VIII, à rechercher systématiquement.
-En cas d’anti-F.VIII acquis : concentrés prothrombiniques activés (Feiba, Autoplex) qui
court-circuitent l’inhibiteur, utilisation du F.VII activé (Novoseven).
-Hémarthrose : antalgiques et immobilisation de courte durée. Ponction évacuatrice rare
(hémarthrose des grosses articulations ou très volumineuse).

8.2. Traitement préventif

-Prise en charge par un centre spécialisé
Education du patient sur sa maladie
Port d’une carte indiquant le type d’hémophilie, le taux de facteur déficitaire, le groupe
sanguin, l’existence éventuelle d’anticoagulant circulant, le centre dont dépend le patient
ainsi que les accidents hémorragiques et le nombre d’UI reçues.
-Développement de l’auto-perfusion (intervention thérapeutique précoce et autonomie).
-Soutient psychologique
-Conseil génétique
-Eviter la pratique de sports violents, le rasage à main, la prise d'AINS, d'aspirine…
Bilan : rôle du biologiste face à l’hémophilie :
- Dépistage
- Diagnostic de l’anomalie
- Suivi de l’efficacité du traitement substitutif
- Recherche des inhibiteurs lors du traitement
- Analyse génétique
Diagnostic moléculaire de l’hémophilie
Diagnostic prénatal

Bibliographie

Sampol J. Manuel d’hémostase (1995), Elsevier.
Samama MM. Hémorragies et thromboses (2004), Masson.
L'Hotelier V, Gérard J (octobre 2006)