Neutropénies

1. Définition

Neutropénie = nombre absolu des polynucléaires neutrophiles:

< 1.5 G/L chez l’adulte

< 1.2 G/L chez l’enfant

< 4 G/L le jour de la naissance

< 1.2 G/L chez les sujets de race noire

2 grands groupes de neutropénies en fonction de l’hémogramme :

- associées à une anémie ou/et une thrombopénie

- isolées

On définit la profondeur des neutropénies :

- Neutropénie discrète : 1 – 1.5 G/L

- Neutropénie modérée : 0.5 – 1.0 G/L

- Neutropénie sévère : < 0.5 G/L = risque élevé d'infection

potentiellement mortelle

- Agranulocytose : 0 – 0.3 G/L = urgence médicale absolue

Toute neutropénie sévère avec fièvre récente est une urgence médicale qui nécessite une évaluation immédiate et un traitement rapide.

Les neutropénies peuvent s’observer à tout âge : elles peuvent être aussi bien acquises que constitutionnelles, ces dernières étant plutôt à envisager dans l’enfance.

2. Degré d’urgence et examen clinique.

Urgence des investigations Dictée par l’âge, la présentation, l’examen clinique et l’histoire de la maladie. Pour les patients asymptomatiques, avec neutropénie modérée isolée, une surveillance est possible pendant quelques semaines.

Examen clinique

- Préciser l’état infectieux : neutropénie symptomatique ou non (infections cutanées, profondes, sévères, fièvre,…)

- Le patient a-t-il déjà une maladie connue ? Laquelle ?

Prend-il des médicaments pour cette maladie? Lesquels ?

- Si pas de maladie connue, le patient a-t-il pris un médicament récemment ?

- rechercher une splénomégalie, une hépatomégalie, des adénopathies.

3. Hémogramme

Leucocytes.

Eliminer les artéfacts de numération :

- leuco agglutination en présence d’EDTA

- mauvaise appréciation du nombre des granulocytes par déficit en myéloperoxydase

(sur les automates réalisant la formule leucocytaire par cytochimie)

Hémoglobine et plaquettes.

Définissent si la neutropénie est isolée ou associée (= bi ou pancytopénie avec anémie et/ou thrombopénie)

Préciser si l’anémie est profonde, normo ou macrocytaire, régénérative ou non Morphologie des hématies sur lame : notamment des hématies en larme, évoquant une

myélofibrose ou une splénomégalie

Morphologie des plaquettes sur lame : rechercher des anomalies de dysplasie (plaquettes géantes, sans granulations)

Frottis sanguin.

Vérifier l’absence d’agglutinats et la réalité de la neutropénie.

Si neutrophiles encore présents, apprécier leur morphologie :

- morphologie normale

- anomalies morphologiques :

* évocatrices d’un état infectieux = granulations anormalement visibles, (appelées granulations toxiques), présence de corps de Döhle, de vacuoles cytoplasmiques, ou hyposegmentation nucléaire.

* hypersegmentation du noyau dans les carences en B12 ou folates,

* hyposegmentation nucléaire (de type pseudo Pelger-Hüet) ou défaut de granulations cytoplasmiques évoquant une myélodysplasie

Examiner les autres leucocytes :

- lymphopénie ou hyperlymphocytose, morphologie des lymphocytes (grands lymphocytes granuleux ?),

- monocytopénie (et présence de tricholeucocytes ?) ou hypermonocytose (atypies morphologiques ?)

- rechercher des cellules anormales : myélémie, érythroblastes, érythromyélémie, présence de cellules tumorales (blastes, promyélocytes hypergranuleux, tricholeucocytes)

4. Neutropénie associée (avec anémie et/ou thrombopénie)

C’est l’une des étiologies des bi- ou des pancytopénies.

4.1. Splénomégalie :

Souvent c’est une pancytopénie modérée, de dilution (hémodilution) et de séquestration des

leucocytes, les GR et les plaquettes.

* infections sévères (bactériennes, virales, parasitaires)

* anémies hémolytiques constitutionnelles ou acquises sévères (sphérocytose, immunologique)

* états inflammatoires ou maladies de système (LEAD, PR)

* certaines maladies hématologiques (lymphomes)

* hypertension portale.

4.2. Aplasie ou hypoplasie médullaire :

On observe une pancytopénie sévère (aplasie) ou plus modérée (hypoplasie).

Origine : idiopathique ou secondaire (toxiques, médicaments virus).

Les cellules souches de l’hématopoïèse sont plus ou moins toutes détruites

4.3. Dysplasie médullaire :

Souvent on observe une pancytopénie avec une anémie macrocytaire

* carence en vitamine B12 ou en folates (anémie macrocytaire)

* syndrome myélodysplasique : maladie de la cellule souche

4.4. Moelle envahie :

Par des cellules de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome, de leucémie aiguë, de cellules de cancers divers (poumon, prostate).

La croissance des progéniteurs est altérée par la présence des cellules tumorales. On observe une neutropénie, une anémie et une thrombopénie

4.5. Myélofibrose :

Développement du tissu fibreux et raréfaction du volume médullaire utile. Penser à la

leucémie à tricholeucocytes ou la splénomégalie myéloïde ancienne.

4.6. Chimiothérapies : tous types.

5. Neutropénie isolée

Par définition Il n’y a pas d’autre anomalie de l’hémogramme, mais en fonction des étiologies on peut retrouver des modifications de l’hémogramme dans un nombre variable de cas.

5.1. Agranulocytose toxique ou iatrogène : voir document spécifique.

5.2. Infections : situation à évoquer en premier lieu.

* Les infections virales. Toutes, et notamment : CMV, EBV, Herpès, hépatites, HIV, rubéole, varicelle, oreillons, grippe.

Hémogramme : neutropénie modérée (0.5 – 1 G/L) qui s’installe en 1-2 j, dure 1 semaine.

Parfois sont associés : quelques lymphocytes activés, ou plasmocytes, ou un véritable syndrome mononucléosique.

La neutropénie est en général dépourvue de complications infectieuses bactériennes.

Mécanisme : margination excessive, Ac anti neutrophiles, dépression du tissu myéloïde.

Attention : dans quelques cas (hépatites, HIV, EBV) la cellule souche peut être détruite par le virus et entraîner une aplasie médullaire mortelle sans greffe de moelle osseuse.

* Quelques infections bactériennes : brucellose, tuberculose, typhoïde.

Les septicémies, surtout à Gram négatifs (anomalies morphologiques des neutrophiles dans ce dernier cas)

* Quelques infections parasitaires [leishmaniose, paludisme]

Mécanismes : consommation et margination excessives, parfois toxicité médullaire (moelle hypoplasique).

Attention : nouveaux-nés, malades sous chimiothérapie, dénutris, alcooliques sont plus sensibles aux infections sévères.

5.3. Neutropénies immunes.

5.3.1. Neutropénie alloimmune du nouveau-né.

Survient dans 0.5 à 2 pour mille naissances.

Début anténatal ou dans les premiers jours de vie.

Symptomatologie infectieuse possible mais peu fréquentes (le G-CSF est alors utile).

Hémogramme : neutropénie modérée, parfois sévère (0.3 – 1 G/L)

Mécanisme : production par la mère d’Ac IgG contre des Ag des neutrophiles du foetus (anti HNA-1, appelés aussi NA1 ou NA2, qui sont des motifs du CD16 ou Fc•R IIIb), portés par les neutrophiles du père et absents chez la mère). Ces Ac traversent la barrière placentaire et sont détectables parfois jusqu’à 6 mois (le diagnostic se fera par recherche d’Ac chez le Nné et chez la mère).

Remarque : il faut différencier cette forme de neutropénie avec celles liées à la présence d’Ac antineutrophiles d’une mère ayant une maladie autoimmune (LEAD, arthrite rhumatoïde), qui peuvent aussi traverser le placenta.

5.3.2. Neutropénie autoimmune (primitive) du petit enfant.

Age moyen au diagnostic = 8 mois

Le tableau infectieux est souvent modéré : 80% des enfants présentent des infections du tractus respiratoire supérieur, des otites, …

N’est pas associée à une maladie autoimmune (sauf parfois une AHAI et/ ou thrombopénie AI).

Hémogramme : neutropénie modérée = 0.5 – 0.8 G/L (parfois moins), avec parfois monocytose, éosinophilie, anémie, et thrombocytose.

Moelle : richesse normale ou augmentée, avec hyperplasie granuleuse.

Mécanisme : présence d’Ac antineutrophiles qui détruisent les PNN circulants ou inhibent la granulopoïèse médullaire.

Diagnostic porté par la recherche d’Ac anti granulocytes (en IF) et tests d’agglutination (attention : les titres peuvent être faibles). La majorité des Ac sont détectés avec le test GIFT. Les Ac sont des IgG, souvent anti HNA-1 (= NA1), parfois anti HNA-2 (NA2), ou NB1 [correspond au Fc•R IIIb ou CD16].

Le principal diagnostic différentiel est la neutropénie cyclique.

Dans la majorité des cas disparition spontanée après 7 à 24 mois. Un ttt prophylactique antibiotique peut être mis en place ; des cures discontinues de G-CSF sont envisageables.

5.3.3. Neutropénies auto-immunes secondaires (adulte et parfois enfant).

Associées à de nombreuses maladies auto-immunes : LEAD, arthrite rhumatoïde, PTAI et certaines AHAI.

Le syndrome de Felty.

Associe : Polyarthrite rhumatoïde (PR) évoluée avec complications (fibrose pulmonaire, vasculite), avec une splénomégalie et une neutropénie sévère < 0.5 G/L. Le risque infectieux est sévère.

Biologie = celle d’une PR, avec facteur rhumatoïde positif, hypergammaglobulinémie.

90% des pts sont HLA – DR4+.

Présence d’immuns complexes circulants (ICC, contenant souvent le FR), qui se fixent sur les PNN et induisent leur margination sur les cellules endothéliales.

Des Ac anti PNN sont fréquemment retrouvés, de nature pan – CD16.

Maladie qui a des liens avec la lymphocytose à grands lymphocytes granuleux.

Le ttt G-CSF au long cours est efficace

Le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD).

Neutropénie chez 50% des pts, en général modérée (0,7-1,5 G/L)

Plusieurs mécanismes envisageables pour la neutropénie :

Splénomégalie

Anticorps anti neutrophiles (IgG)

ICC qui se fixent sur les PNN et induisent leur adhésion aux cellules endothéliales.

5.3.4. La recherche des Ac anti granulocytes

Plusieurs tests, avec chacun des avantages et des inconvénients (lourdeur

technique, nombre de PNN nécessaire, …)

- tests de fluorescence directe (détection d’Ac fixés sur les PNN du pt en utilisant des Ac anti Ig humaines fluorescents) ou indirect (incubation de PNN normaux avec le sérum du pt, puis recherche des Ac éventuellement fixés sur les PNN).

- tests d’agglutination de PNN normaux + sérum du malade et lecture microscopique

- test MAIGA : identique au MAIPA des plaquettes, mais ici avec le sérum du malade et des PNN normaux.

(Par ailleurs des cultures in vitro de progéniteurs en présence de toxiques ou de sérum du malade sont parfois réalisées)

5.4. La lymphocytose à grands lymphocytes granuleux.

Représente 4% des syndromes lymphoprolifératifs, et est la plus fréquente des hémopathies T.

Touche l’adulte (médiane d’âge = 60 ans, H/F = 1)

Infections (peau, ORL, périrectales) et fièvre chez 1/3 des pts.

Symptômes B (sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids) chez 20% des pts.

Splénomégalie dans 1/3 des cas ; hépatomégalie : rare ; adénopathies : rares.

Hémogramme :

Neutropénie parfois sévère (0,2 – 1 G/L), associée à une lymphocytose excessive à grands lymphocytes granuleux (Large Granular Lymphocytes ou LGL) > 2 G/L.

Phénotype : T suppresseur dans la majorité des cas : CD3+, CD8+, CD16-, CD56- (la clonalité doit être prouvée par PCR : réarrangement clonal des gènes du TCR).

Parfois : de type NK : CD3-, CD16+, CD56+

Mécanisme de la neutropénie :

Autoimmune

Destruction des PNN qui portent le fas (CD95) par les LGL anormaux qui expriment fortement en surface le Fas L.

Remarque : les pts n’ont pas toujours une neutropénie (surveillance) ; de même parfois un nombre plus faible de LGL (1 – 2 G/L) peut être clonal (dans ce cas voir s’il existe en premier lieu un Felty ou un LEAD).

Traitement : chez les pts avec neutropénie sévère et infections récurrentes (méthotrexate, cyclophosphamide, G-CSF en discontinu).

5.5. Neutropénies constitutionnelles : toutes très rares

Seront plutôt envisagées dans la petite enfance.

Remarque : la neutropénie est plus fluctuante chez le petit enfant, et des épisodes courts (8-15j) de neutropénie modérée (1 – 1.5 G/L) ne sont pas rares, attribués à des épisodes

infectieux viraux parfois peu apparents cliniquement ; c’est devant une neutropénie vérifiée à plusieurs reprises que l’on évoquera une forme constitutionnelle.

5.5.1. Agranulocytose congénitale de Kostmann (ou agranulocytose infantile ou neutropénie congénitale sévère).

Infections bactériennes très précocement dans la vie, gravissimes, associées à une neutropénie sévère < 0.2 G/L et non fluctuante dans le temps.

Souvent petite monocytose, éosinophilie, anémie, thrombocytose.

Myélogramme : arrêt de la granulopoïèse au stade promyélocyte/myélocyte.

Physiopathologie. Maladie souvent autosomique dominante et liée dans 2/3 des cas à une mutation au sein du gène ELA-2 (qui code pour l’élastase des granulocytes) ce qui induit l’apoptose des précurseurs promyélocytes et myélocytes (mutations sporadiques).

Traitement. Dans la majorité des cas le ttt avec le G-CSF à faibles doses est efficace, mais

le risque de développer à long terme (3 – 20% des pts après 10 ans selon les séries) un syndrome myélodysplasique ou une LAM. Pour une bonne partie des pts, une mutation acquise du récepteur du G-CSF induit une maladie clonale, puis un SMD avec monosomie 7 puis une LAM (pts non répondeurs au G-CSF : envisager l’allogreffe de progéniteurs HP).

5.5.2. Neutropénies cycliques

Enfants ou parfois adultes jeunes. Histoire de fièvres récurrentes, pharyngites, stomatites, parfois d’infections plus graves.

Hémogramme :

Neutropénie sévère (souvent < 0.2 G/L) qui dure 3-10 jours (parfois associée à une monocytose) et se reproduit tous les 21 jours (parfois de 15 à 35 jours).

Le nombre des neutrophiles revient à la normale ou reste un peu diminué entre les crises.

Une série d’hémogrammes sur une période d’1 mois est nécessaire pour le diagnostic.

Myélogramme :

Arrêt de maturation au stade promyélocyte avant chaque période neutropénique, sinon moelle normale (riche).

Origine :

Sporadique ou familiale. Le plus souvent liée à une mutation du gène ELA-2 (idem ou non de celles de la maladie de Kostmann)$

Le ttt avec G-CSF est efficace et ne se complique pas d’évolution leucémique ou aplasique ; parfois après dix ans la maladie s’atténue.

5.5.3. Autres maladies constitutionnelles

* Syndrome de Schwachman- Diamond

Maladie autosomique récessive caractérisée par la triade neutropénie, dysplasie métaphysaire et insuffisance pancréatique. La neutropénie est souvent < 0.5 G/L et une

partie des pts est anémique et thrombopénique. La MO est souvent hypocellulaire. Le ttt opothérapique corrige l’insuffisance pancréatique qui s’amende souvent vers 5-10 ans.

Chez les pts ayant des infections le ttt G-CSF est efficace, mais l’évolution en LAM secondaire est possible.

* Maladie de Chédiak-Higashi.

Maladie autosomique récessive caractérisée par un albinisme oculo cutané, des anomalies neurologiques progressives, et la présence de grandes inclusions gris-bleu dans le cytoplasme des neutrophiles, éosinophiles, basophiles et plaquettes. Neutropénie sévère

par granulopoïèse inefficace, liée à une mutation du gène LYST (gène régulateur du trafic lysosomal).

* Dyskératose congénitale.

Insuffisance médullaire liée à l’X caractérisée par une pigmentation cutanée anormale, une dystrophie des ongles et une leucoplasie des muqueuses. L’évolution se fait vers l’aplasie médullaire, cause majeure des décès. C’est la mutation du gène DKC1 en Xq28 qui est responsable, codant pour la dyskérine, protéine impliquée dans la synthèse du RNA ribosomal.

* Syndrome hyper IgM.

Maladie liée à l’X, caractérisée par une hyperplasie lymphoïde avec faible concentration sérique en IgG et IgA, mais excès d’IgM. Le déficit porte sur la voie du CD40- ligand lymphocytaire T. Le ttt au G-CSF est nécessaire, associé à des Ig intraveineuses,

(sinon décès avant l’âge de 5 ans)

* Dysgénésie réticulaire.

Caractérisée par une agranulocytose, une lymphopénie avec hypoplasie lymphoïde et dysplasie thymique (entraînant un déficit immunocombiné sévère), avec érythropoïèse et thrombopoïèse normales. MO hypoplasique avec absence de lignées granuleuse et

lymphoïde. Faible concentration sérique en IgG et IgM. Décès rapide d’infections bactériennes ou virales.

* Myélokathexis (trouble de migration intramédullaire, destruction intramédullaire). 

Neutropénie profonde, avec PNN hypersegmentés et vacuolisés.

* Lazy leukocyte disease.

Maladie des leucocytes paresseux défaut du chimiotactisme des PNN. Neutropénie sévère découverte chez l’enfant ou l’adulte jeune (MO normale ou hyperplasique ; tests de démargination sans effet)

* Glycogénose 1b ; onychotrichodysplasie ; myopathie cardiosquelettique.

5.6. Neutropénies diverses.

- Aplasie granulocytaire isolée.

Maladie acquise caractérisée par l’absence totale ou partielle de neutrophiles, lié à la

présence d’Ac IgG ou IgM dirigés contre les précurseurs ou progéniteurs granuleux.

L’érythropoïèse et la thrombopoïèse sont normales. La thymectomie est inefficace, et des ttts immunosuppresseurs (stéroïdes, Ig IV, endoxan) ont une certaine efficacité.

- Déficit en cuivre (mais possible anémie microcytaire associée).

(L’activation du complément conduisant à la génération de C5a peut donner naissance à des neutropénies aiguës ou chroniques)

- Neutropénies chroniques idiopathiques de l’adulte : cadre imparfait dans lequel on retrouve des formes auto-immunes, des défauts de sensibilité des progéniteurs au G-CSF, des formes associées à des syndromes dépressifs…

5.7. Principes généraux de traitement

Traiter au mieux l’infection (voir agranulocytoses ; prophylaxie antibiotique) Pour les formes acquises, c’est le ttt de l’étiologie qui est mis en avant. Pour les formes constitutionnelles : emploi de G-CSF recombinant. Posologie variable (1 à

60 μg/kg/j). Surveiller la remontée des granulocytes neutrophiles ; en l’absence d’anomalie fonctionnelle des PNN, un nombre de 1 G/L suffit. Penser aux effets à long terme de ce ttt (ostéoporose, ostéopénie, hépatomégalie, hématurie…)

Transfusions de granulocytes et immunoglobulines intraveineuses : utilisation dans des cas très précis

Conclusion.

Quand on découvre une agranulocytose au laboratoire, c’est toujours une urgence médicale.

Quand on découvre une neutropénie, il faut bien étudier tous les autres paramètres de l’hémogramme.

Références.

Newburger PE. Disorders of neutrophil number and fucntion. ASH educational program, 2006, 104-110.

Berliner N et al. Congenital and acquired neutropenia. . ASH educational program, 2004, 63-79.