La Leucémie Myéloïde Chronique

La Leucémie Myéloïde
Chronique

Introduction

•La leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est un  Syndrome Myéloprolifératif Chronique  prédominant sur la lignée granuleuse

•Elle est liée à  une anomalie acquise monoclonale d'une cellule souche pluripotente: l’anomalie cytogénétique en cause => chromosome Philadelphie (Ph 1)

•Ph1 résulte d’une translocation réciproque 

entre les chromosomes 9 et 22.

•La translocation t(9;22) est retrouvée au caryotype dans 95 %

des cas. Celle-ci est présente dans les cellules des lignées 

 granulomonocytaire, érythroblastique, mégacaryocytaire, 

parfois dans les lymphocytes T et dans les cellules tueuses 


("NK = Natural Killer").

•Sur le plan hématologique, la prolifération est caractérisée par

une hyperplasie granuleuse+/- mégacaryocytaire.

 Historique

 

•Caractérisée en 1845 chez 2 patients avec une rate 

énorme et sang  épais et laiteux

•1960: Nowell et Hungerford: découvrent un chromosome 

anormalement court : Philadelphie (Ph) première anomalie

chromosomique dans un cancer

•1973: Rowley découvre un échange de fragments entre 

 Ch 9 et 22: translocation t(9;22)

•Années 80, grâce à la biologie moléculaire : Ph1 porte un 

gène anormal: gène BCR-ABL (un fragment du gène bcr

  (sur ch 22)  accolé à un fragment le gène abl issu du ch 

  9).

•La protéine BCR-ABL fabriquée par ce gène est 

responsable des symptômes de la maladie.

•Années 2000: découverte STI-571 (imatinib) qui bloque 

la protéine mutante

Epidémiologie

7 à 15 % des leucémies

Approximativement 1 à 1,5 cas pour 100 000 habitants

Plus fréquente chez les hommes que chez les femmes avec un sex-ratio pouvant aller de 1,4 à 2,2

Atteint préférentiellement l’adulte jeune (30-50 ans). La LMC peut néanmoins toucher toutes les tranches d’âge

Représente environ un quart des leucémies de l’adulte

Étiologie inconnue, mais dans 5% des cas secondaire à une exposition chronique au benzène, aux radiations ionisantes

  Physiopathologie

 

•Prolifération myéloïde monoclonale issue d’une cellule 
souche multipotente caractérisée par un marqueur 
Chromosome Ph.

•Résulte d’une translocation t(9;22) dont le résultat est 
 un gène de fusion fonctionnel BCR-ABL traduit en une protéine à activité tyrosine kinase acteur central de la
transformation maligne.

Conséquences cellulaires de BCR-ABL:

•Croissance et prolifération

• Effet anti apoptotique

 

•Altération des propriétés d’adhésion

•Instabilité génomique: bcr-abl est la seule anomalie 

cytogénétique en phase chronique. La progression vers les 

phases accélérée puis   blastique s’accompagne d’autres 

anomalies additionnelles (duplication Ch Ph, trisomie 8…)

Aspects cliniques

 

•Dans la majorité des cas, le début est insidieux et difficile

à preciser.une symptomatologie non spécifique, une baisse

de l’état  général, une pesanteur de l’hypochondre gauche 

amènent à la découverte d’une SMG.

•Assez souvent(40% des cas), la découverte est fortuite à 

l’occasion d’un examen systématique clinique ou 

biologique 

  DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

1-Hémogramme caractéristique +++

Une hyperleucocytose avec myélémie, sans anémie ni 

thrombopénie est la règle.

 Neutrophilie,  éosinophilie et basophilie 

 La monocytose est élevée en valeur absolue, mais inférieure à 

3 %.

•La myélémie représente de 10 à 40 % des leucocytes.

    Elle  est importante et tous les stades de la maturation

granuleuse sont représentés. Elle correspond à un passage 

sanguin anormal, d'éléments immatures de la granulopoïèse

  (les myélocytes, les métamyélocytes, les promyélocytes 

et  les myéloblastes).

•Le % de blastes est important pour stadifier la maladie 

(surtout les blastes médullaires)

 Les hématies sont normales à ce stade. On peut 

observer une anémie normocytaire normochrome très 

modérée (environ 50 % des cas) ou une légère 


polyglobulie.

 Le nombre des plaquettes est le plus souvent normal 

ou élevé , exceptionnellement diminué.

2.Myélogramme

 

- Important pour le diagnostic, réalisé pour définir le 

nombre  de blastes, étude cytogénétique et

bio-moléculaire.

 

 - Confirme l’hyperplasie granuleuse : le frottis est très

riche.

- La lignée granulaire représente de 80 à 85 % des 

cellules médullaires. 

 - La maturation est harmonieuse. 

 - Parfois hyperplasie mégacaryocytaire

 

-Présence de quelques cellules pseudo-Gaucher

Classification OMS 2008

4.Analyse cytogénétique

•Le diagnostic doit être confirmé par la mise en 

évidence de  l'anomalie chromosomique spécifique 

(caryotype).

•Le chromosome Philadelphie 22q-, 

•Les LMC Philadelphie négatives (Ph-) avec fusion 


BCR-ABL

+ sont rares mais authentiques et sont considérées 

comme  des formes particulières des translocations 


variantes.

 

recherche du transcrit hybride bcr-abl témoin de la t(9;22) par 

hybridation avec un ADN complémentaire marqué:

•  FISH ou hybridation in situ sur ADN du noyau avec des 

sondes complémentaires des gènes abl et bcr marquées par des 

 fluorochromes de couleurs différentes.

5.Biologie moléculaire

 

•Consiste  à extraire l’ADN puis isoler le gène anormal 

BCR-ABL dans les cellules de la moelle ou du sang

• Permet le diagnostic des LMC Ph-

• Permet le suivi des patients sous traitement (maladie

résiduelle)

   RT-PCR en biologie moléculaire du transcrit ARNm


  M-bcr-abl par hybridation après rétrotranscription (transcrit 


spécifique de la LMC).

intérêt

 au diagnostic : outil de dépistage facile dans le sang +++

 rapidité de la réponse

 sensibilité+++:dépistage des LMC (5 à 10%) Ph–

 suivi de la maladie résiduelle par RT-PCR quantitative +++

EVOLUTION
 

•l'accélération  (étape intermédiaire et inconstante)

  Cette étape est caractérisée par:

-Augmentation volume de la rate et GB, ne répondant pas

au traitement.

-une altération de l’état général

-un syndrome tumoral

-des signes de leucostase

-Anomalies cytogénétiques additionnelles

•l'acutisation

 

-Marquée par des signes cliniques d'une leucémie aiguë
: 

fièvre, amaigrissement, douleurs osseuses, 

-Environ 20 % des acutisations sont de type 

lymphoïde, 50 % de type myéloïde et 20 à 30 % de 

type indifférencié ou associant des blastes de plusieurs 

lignées.

-L'espérance de vie après apparition des signes de 

l'acutisation est inférieure à 6 mois. 

TRAITEMENT

•Chimiothérapie  conventionnelle:

Hydroxyurée (Hydréa): 30-50 mg/kg (dose 

d’attaque), permet Rémission Hématologique 

(effet rapide)  nécessité d’un traitement 

d’entretien.

Effet secondaire :macrocytose, aphtes, ulcères 

cutané, photosensibilisation

( imatinib mésylate ou Glivec):

 

-    Molécule récente. Agit spécifiquement contre 

cellule  cancéreuse 

-    Inhibe la tyrosine-kinase.

-Place majeure dans le traitement LMC

-  Très efficace dans la phase chronique ( 98% 

 réponses hématologiques)

L’ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES 

HÉMATOPOÏÉTIQUES

conclusion

  

La LMC est une hémopathie maligne rare mais 

dont la leucémogenèse a été particulièrement bien

étudiée,permettant des avancées thérapeutiques 

majeures.