LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE(LLC)

I - PHYSIOPATHOLOGIE

Il s’agit d’une hémopathie lymphoïde, correspondant à la prolifération et l'accumulation de lymphocytes inactivés, le plus souvent B, monoclonaux, ayant la particularité d'exprimer le déterminant antigénique CD5. Ces lymphocytes, bloqués en phase G0 du cycle se mettent spontanément en apoptose lorsqu'ils sont cultivés in vitro. C’est une maladie à prédominance masculine et dont le pic de fréquence se situe entre 65 et 75 ans.

 

Trois éléments la caractérisent :

Un syndrome tumoral : infiltration lymphoïde des ganglions, de la rate, du sang et de la moelle osseuse.

Un syndrome dysimmunitaire associant déficit immunitaire, et manifestations auto-immunes

Une évolution progressive vers une insuffisance médullaire : évolution "naturelle" de la leucémie lymphoïde chronique

II - DIAGNOSTIC

A - Circonstances du diagnostic :

Découverte d'une ou plusieurs adénopathies,

Constatation d'une lymphocytose sanguine sur un hémogramme "systématique" ou fait à l'occasion d'épisodes infectieux.

B - L'examen clinique peut trouveR :

Des éléments du syndrome tumoral avec :

Des adénopathies superficielles, symétriques, non douloureuses et généralement non compressives

Une splénomégalie, associée éventuellement à une hépatomégalie, une hyperplasie amygdalienne et des nodules cutanés

Des signes de cytopénie, rares au début : purpura, syndrome anémique et tableau infectieux.

C - Les examens biologiques font le diagnostic :

1 -  Le sang : NFS

La lymphocytose monomorphe (>5 G/l) est l'élément caractéristique, avec le plus souvent 15 à 50 x 10⁹/l, mais pouvant atteindre 100 à 200 x 10⁹/l. Il s’agit de petits lymphocytes d'aspect normal, à chromatine dense, sans nucléole et au cytoplasme très réduit. Parfois, on trouve aussi un contingent plus ou moins important de lymphocytes de grande taille, à cytoplasme plus abondant, chromatine lâche, parfois nucléolé (prolymphocytes).

La leucocytose est variable, elle peut même être normale avec lymphocytose seule.

Les lignées érythrocytaires et plaquettaires sont normales au début.

 

2 - L'étude des marqueurs de surface lymphocytaire par cytométrie en flux fait le diagnostic :

Dans le sang prédominent des cellules B, exprimant les marqueurs B lymphocytaires: CD19, CD20, CD23, CD24 et CD79b et HLA classe II, mais aussi un antigène T: le CD5 (score de Matutes).  

3 - Etude de la moelle osseuse :

 Myélogramme : il n'est pas indispensable au diagnostic si les immuno-marquages ont mis en évidence la prolifération sanguine B lymphocytaire CD5+. 
La biopsie ostéo-médullaire n'est pas nécessaire au diagnostic. 

II - DIAGNOSTIC DIFFERENTIE

A - lymphocytoses transitoires, polyclonales :

D'origine infectieuse : coqueluche, mononucléose infectieuse, cytomégalovirus, toxoplasmose. Le contexte clinique et les examens sérologiques orientent le diagnostic. Les immuno-marquages permettent de différencier ces lymphocytoses polyclonales d’une lymphocytose monoclonale au cours de la LLC.

B - Autres proliférations lymphoïdes B non lymphomateuse :

 La maladie de Waldenström

La leucémie prolymphocytaire

La leucémie à tricholeucocytes 

C – Lymphomes :

Les lymphomes  spléniques à lymphocytes villeux et les lymphomes à petites cellules posent parfois des problèmes diagnostiques, voire nosologiques difficiles. La négativité du marqueur CD5 les distingue des LLC classiques. Les rares LLC CD5 négatifs constituent en fait des formes frontières avec les autres hémopathies lymphoïdes.

III - EVOLUTION

La leucémie lymphoïde chronique est une maladie maligne d'évolution lente. Les complications qui émaillent son évolution sont liées aux 3 éléments qui la composent.

A - le syndrome tumoral :

Possibilité de localisations extra-ganglionnaires : pulmonaires, avec infiltrat interstitiel, pleurales avec épanchement ; digestives avec diarrhée, voire malabsorption ; hépatiques, responsables de syndrome rétentionnel biologique voire d'ictère.

Les adénopathies sont rarement compressives. La modification de leur caractère clinique : taille importante, consistance plus dense, résistance au traitement, doit faire évoquer, et chercher par une biopsie, un syndrome de Richter, c'est-à-dire l'association à une leucémie lymphoïde chronique d'un lymphome, souvent de haut grade ou d'une maladie de Hodgkin.

Possibilité de transformation lymphoblastique avec tableau d’une leucémie aiguë lymphoblastique avec cytopénie.

B - les perturbations immunitaireS :

1 - Le déficit immunitaire :

Il est constant, dès le début de l'affection, le sujet est incapable de s'immuniser contre certains antigènes.

2 - Des manifestations auto-immunes :

Elles sont fréquentes : anémie hémolytique à Coombs positif ou simple positivité du test de Coombs voire seulement présence d'agglutinines irrégulières ; des thrombopénies immunologiques sont possibles, dont l'origine immunologique est toujours difficile à affirmer.

3 - Une fréquence accrue de cancers épithéliaux sur leucémie lymphoïde chronique a été fréquemment avancée. En fait les données épidémiologiques de qualité confirmant cette fréquence accrue manquent. Les plus souvent cités sont les cancers digestifs, broncho-pulmonaires et cutanés.

 

C – L’INSUFFISANCE MEDULLAIRE :

Plusieurs mécanismes concourent à l'apparition de cytopénie, qu'il s'agisse d'anémie ou de thrombopénie :

Hypersplénisme,

Processus auto-immuns, pratiquement toujours sous-tendus par une insuffisance médullaire, qui reste de mauvais pronostic.

IV - PRONOSTIC

           

A - Les stades anatomo-cliniques :

Des diversesclassifications proposées, on retiendra la classification de Binet, en  Stade A, B, C

Stade A : moins de 3 aires lymphatiques atteintes cliniquement (5 aires au total : cervicale, axillaire, inguinale, splénique, hépatique). La survie de ce groupe A est comparable à celle d'une population de même âge.

Stade B : 3 aires ou plus, médiane de survie : 5 ans.

Stade C : anémie inférieure à 11 g/dl ou thrombopénie inférieure à 100 x 10⁹.

La médiane de survie est à 18 mois.

< Une autre classification : la classification de RAI

Stade 0 : formes médullo-sanguines pures)

Stade I : stade 0 avec adénopathies

Stade II : stade 0 ou I avec splénomégalie ou hépatomégalie

Stade III : stade 0, I ou II avec anémie inférieure à 10 g/dl

Stade IV : stade 0, 1, II ou III avec thrombopénie inférieure à 100 x 10⁹/l.

Les stades 0 et I ont une survie supérieure à 120 mois, le stade II à 70 mois, les

stades III et IV à 19 mois.

 

V - TRAITEMENTS

A - Moyens thérapeutiques :

La splénectomie et la radiothérapie n'ont pratiquement plus de place dans la LLC. La splénectomie peut se discuter dans les formes à très grosse rate isolée ou en traitement des complications auto-immunes: anémies hémolytiques auto-immune, thrombopénies.

La chimiothérapie est le traitement de choix.

On dispose des possibilités suivantes :

1 – Monochimiothérapies :

Chlorambucil (Chloraminophène®), en traitement continu (0,1 mg/kg/j) ou en cures discontinues et associé à la prednisone.

Fludarabine (Fludara®) en cures discontinues intra-veineuses ou per os à 25 mg/m², 5 jours par mois est extrêmement efficace mais très immunosuppressive

Pentostatine et  2 chlorodéoxy-adénosine sont également utilisées, seules ou en association

L’association à de la Cyclophosphamide est possible et donne également des résultats très encourageants.

2 – Polychimiothérapies :

La plus utilisée est dérivée du protocole CHOP, associant: cyclophosphamide (Endoxan®) à 300 mg/m²,  doxorubicine (Adriblastine®) à 25 mg/m², vincristine (Oncovin®) à 1mg/m², prednisone à 1mg/kg, en cures mensuelles